Генетичні особливості, що сприяють розвитку очей і захворюванням.

Генетичні особливості, що сприяють розвитку очей і захворювань.

Зростає кількість доказів того, що генетичні фактори відіграють вирішальну роль у порушеннях розвитку очей і прогресуванні очних захворювань (Singh and Tyagi, 2018). Очні розлади зі складною спадковістю є відповідальними за більшість сліпоти, однак наразі немає ліків для багатьох із цих станів (Singh and Tyagi, 2018; Chen et al., 2021). Краще розуміння генетичної основи очних захворювань може полегшити точну діагностику, консультування та лікування цих захворювань.

Око складається з трьох основних типів тканин: 1) заломлювальних тканин, які фокусують вхідне світло на світлочутливі тканини (включаючи зіницю, райдужну оболонку, кришталик, циліарний м’яз, рогівку, склоподібне тіло та водянисту рідину), 2) світлочутливі тканини, які перетворюють виявлене світло в електричні сигнали та передають їх у мозок (включаючи сітківку та зоровий нерв), і 3) підтримують тканини, які забезпечують архітектурну підтримку форми очного яблука (включаючи склеру, кон’юнктиву та сечову оболонку) (Rocher, 2010). ). Ці частини в очах повинні працювати разом, щоб забезпечити чітке бачення.

Ця тема підсумовує десять оригінальних дослідницьких статей, які досліджували генетичні ефекти та механізми генетичних факторів, що сприяють розвитку очей і захворювань, з різних аспектів, надаючи нове уявлення про лікування захворювань очей. Відповідно до об’єкта дослідження ці дослідження можна розділити на три категорії: нові причинні гени та гени сприйнятливості до очних захворювань, генетично модифіковані тваринні моделі захворювань очей та нові концепції або інноваційні підходи до розвитку та захворювань очей.

Нові причинні гени та гени сприйнятливості до захворювань очей

Спадкові захворювання очей вражають приблизно одну людину з 1000 у всьому світі, але молекулярні механізми, що лежать в основі більшості з них, залишаються неясними (Mejecase та ін., 2020). Виявлення нових причинно-наслідкових генів і генів сприйнятливості дозволяє краще зрозуміти розлади та пропонує нові підказки для більш цілеспрямованого лікування захворювання.

Вей та ін. виявили мітохондріальні мутації (OPA1 і LHON-мтДНК) майже у половини пацієнтів із спричиненою етамбутолом оптичною нейропатією (EON), добре відомим очним ускладненням, пов’язаним із лікуванням етамбутолом у хворих на туберкульоз. Оскільки деякі пацієнти з EON мають серйозну та постійну втрату зору навіть без відомих факторів ризику, їхні висновки про те, що мітохондріальні генетичні варіації є основними факторами схильності до розвитку EON, забезпечили краще розуміння EON та додаткову підтримку для генетичного консультування.

Чжан та ін. виявлені варіанти BMP4 сприяють новому фенотипу патологічної короткозорості, а не синдромної мікрофтальмії, про яку повідомлялося в попередньому дослідженні (Reis et al., 2011). Спостереження про те, що мутації в одному і тому ж гені можуть викликати як синдромну мікрофтальмію, так і патологічну короткозорість, припустили двонаправлену роль BMP4 у ранньому розвитку очей і дали нове розуміння механізму захворювання.

Jin та ін. ідентифікували нову мутацію коннексину 50 P88L у пацієнтів із вродженою катарактою та проаналізували функцію цієї мутації. Вроджена спадкова катаракта є гетерогенним захворюванням і найпоширенішою причиною дитячої сліпоти (Berry et al., 2020). Їхні висновки розширюють спектр патогенних мутацій коннексину 50 у вродженій катаракті та забезпечують додаткову підтримку для клінічної діагностики та генетичного консультування.

Вроджена ектопія кришталика (CEL), друга провідна причина операцій на кришталику у дітей після вродженої катаракти, може бути спричинена мутаціями в cbEGF-подібних доменах фібриліну-1 (FBN1) (Faivre et al., 2008). Однак кореляції між генотипом і фенотипом cbEGF-подібних мутацій залишаються невідомими. Jiang та ін. зосереджено на клінічних проявах CEL у пацієнтів з різними мутаціями в cbEGF-подібних доменах FBN1. І вони прояснили кореляції між генотипом і фенотипом для cbEGF-подібних мутацій. Їхня робота розширює наші знання про CEL і пропонує нові підказки для цілеспрямованого лікування захворювання.

Луо та ін. представив роботу про роль однонуклеотидного поліморфізму (SNP) T309G гена подвійної хвилини 2 миші (MDM2) у розвитку епімакулярних мембран (EMM), відносно поширених станів, що загрожують зору, що характеризується фіброзно-клітинною проліферацією вздовж поверхні внутрішньої обмежувальної мембрани. (ILM) сітківки. Вони вперше повідомили, що алель MDM2 SNP309 G є алелем ризику для EMM у китайській популяції. Їхні спостереження дають нове уявлення про молекулярний механізм, що лежить в основі цих патологій.

Генно-інженерні тваринні моделі захворювань очей

Оскільки експериментальні дослідження багатьох спадкових захворювань очей у людей обмежені, доступність генетично модифікованих моделей тварин є дуже цінною для вивчення патогенних механізмів цих станів і розробки трансляційної терапії.

Чжао та ін. створили мишачу модель нокауту з мутацією G589S ланостеролсинтази (Lss), яка може повторити вроджену катаракту людини в результаті мутації G588S у LSS людини. Миші з гомозиготною мутацією Lss G589S продемонстрували порушення диференціювання волокон кришталика на ранній стадії розвитку кришталика та сповільнену регуляцію сигнальних шляхів синтезу холестерину. Їхні висновки з’ясовують важливу роль LSS у розвитку кришталика, сприяючи кращому розумінню дефектів LSS і порушеної передачі стеринових сигналів у катарактогенезі та розробці методів лікування катаракти.

Мутації в KCNJ13 відповідають як за сніжинкову вітреоретинальну дегенерацію (SVD), так і за вроджений амавроз Лебера (LCA) (Hejtmancik та ін., 2008; Sergouniotis та ін., 2011). Існуючі моделі на тваринах не змогли добре перевірити причинний зв’язок і розібрати механізми та патогенез цих захворювань. Гейтманчик та ін. створив і охарактеризував мишей з нокаутом Kcnj13 і RPE-специфічних умовних мишей з нокаутом Kcnj13. Їхня робота забезпечує потенційну мишачу модельну систему для з’ясування патології цих захворювань і розробки випробувань генної терапії.

Повідомлялося, що G178R в аспарагіназі та ізоаспартилпептидазі 1 (ASRGL1) є причиною мутації пігментного ретиніту (RP), спадкового дегенеративного захворювання сітківки, від якого наразі не існує ліків (Biswas et al., 2016). Оскільки патологічні та молекулярні механізми ASRGL1 у спричиненні RP залишаються невідомими, Zhu et al. розробили мишей з нокаутом Asrgl1 і дослідили функцію Asrgl1 у сітківці ссавців. Їхні висновки забезпечують нокаутну мишачу модель для покращення розуміння механізмів захворювання РП.